Атеросклероз: ↑ХС, ↑ТАГ.
ХС и ТАГ циркулируют в составе липопротеинов.
Липопротеины: гидрофобное ядро +поверхностный слой (фосфолипиды +апоB2)
Виды ЛП:
- ХМ
- ЛОНП
- ЛНП
- ЛПП
- ЛВП
ХМ=500 нм
ЛОНП=55% ТАГ
ЛПП (производные ЛОНП)
ЛНП=55%ХС, транспортируют ХС в ткани
ЛВП=12 нм, не фиксированы в эндотелии, захватывают ХС, при помощи ЛХАТ превращает его в ЭХС (этерифицированный ХС).
↑ХС в клетке→снижение синтеза рецепторов к ЛНП→снижение рецептор-зависимого эндоцитоза (описана “обратная отрицательная связь”)
Метаболизм липопротеинов:
ЛНП могут вызывать атеросклероз при:
- повышении ЛНП в крови (гипо, дислипидемия)
- повреждении интимы сосудов (апоB100-рецептор-зависимый эндоцитоз макрофагами)
Модифицикация липипротеинов:
- окисление (макрофаги продуцируют активные формы кислороды)
- гликозилирование
Модифицированные липопротеины захватываются с помощью скавенджер-рецепторов→ мкроваги поглощают ЛП без ограничений→из макрофагов образуются пенистые клетки (foamcells).
ХСЛВП→ХСЛОНП с помощью транспортных белков на поверхности гепатоцитов.
При снижении ЛОНП относительное содержание ЛВП повышается.
Повреждают эндотелий:
- NO
- катехоламины
- пероксиды
- никотин
- иммунные комплексы
- тромбообразование
Действие антиатеросклеротических средств:
- снижение ЛНП в крови
- защита интимы сосудов
Классификация:
|
I. гиполипидемические средства |
1. статины (ингибиторы 3-OH-3-метилглутарил-коАредуктазы) |
· ловастатин · симвастатин · флувастатин · правастатин · аторвастатин |
|
2. секвестранты желчных кислот |
· холестирамин · холестипол |
|
|
3. фибраты (производные фиброевой кислоты) |
· гемифиброзил · фенофибрат · безафибрат · клофибрат |
|
|
4. кислота никотиновая (ниацин), витамин PP |
|
|
|
II. ангиопротекторы |
1. пармидин |
|
|
2. антиоксиданты |
· пробукол · аскорбиновая кислота · токоферол |
Дислипидемии:
- первичные (генетические деффекты) – фармакологическая терапия неэффективна
- вторичные
o ожирение
o невротический синдром – повышает риск атеросклероза, можно назначить α-АБ
o анорексия)
Повышают риск атеросклероза:
- гормональные контрацептивы
- диуретики
- β-АБ (неселективные)
- ГЛКС
Гиперлипопротеинемии:
|
I |
↑ ХМ |
|
IIa |
↑ ЛНП |
|
IIb |
↑ ЛНП, ЛОНП |
|
III |
↑ ЛПП |
|
IV |
↑ ЛОНП |
|
V |
↑ ХМ |
Статины
- ингибирование ГМГ-КоА-редуктазы→нарушение синтеза ХС в печени→снижение его содержания→активизация синтеза рецепторов для ЛНП→снижение ЛНП в крови (на 40%)
- показаны при IIaтипе (в основном)
- менее выраженно и стабильно снижают содержание других атерогенных ЛП
- высокая эффективность: гиполипидемическое действие с плейотропным эффектом (механизм неизвестен)
- противовоспалительное действие – снижение повреждение эндотелия
- снижеие тромбообразования
- активация NOS (NO-синтазы)
- снижение пролиферации гладкомышечных клеток
- стимуляция апоптоза
- снижают активность макрофагов и высвобождение O2
- хорошо переносятся
- некоторые статины метаболизируются при помощи СМО (P-450) (система микросомального окисления)
- ловастатин, симва, аторва (P-450, изофермент CYP-3A4), другие – CYP-2C9 и частично предыдущий (флувастатин)
- сульфапер метаболизируется сульфотрансферазой (правастатин)
- при систематическом назначении повышают ЛВП
Отрицательные черты:
- повышение содержания печеночных ферментов в крови (без нарушения функции печени)
- повышение КФК→миопатии, рабдомиолиз
Нельзя сочетать:
- СМО ингибируют эритромицин, циклоспорин, итроконазол (CYP-3A4)→повышение концентрации статинов в крови→рабдомиолиз
- статины+фибраты (как и с витамином PP) вызывают рабдомиолиз
Секвестранты желчных кислот
- анионообменные смолы
- применяются в больших количествах
- в кишечнике не всасываются и связывают желчные кислоты→повышают образование желчных кислот в печени→снижение ХС в печени (+снижение всасывания ХС)→повышение синтеза ЛНП-рецепторов печени→снижение ЛНП крови
- показаны при IIa типе
- хорошо переносятся
- хорошо переносятся при сочетании со статинами – взаимное усиление действия (снижение ЛНП на 60%)
Отрицательные черты:
- возможна диспепсия
- нарушение всасывания жирорастворимых витаминов и ЛВ→назначаются между приемами пищи
Фибраты
- повышают активность липопротеинлипазы эндотелия→повышается каатаболизм ЛОНП, ЛПП→снижается их содержания в крови
- содержание ЛНП изменяется по-разному
- применяются при IIIи IVтипе
- также нарушают синтез ХС в печени
Отрицательные черты:
- клофибрат – канцероген для гепатобилиарной системы
Гемифиброзил
- снижение ЛОНП, ЛПП, возможно ЛНП; при длительном использовании повышается ЛВП
- не применяется при ЖКБ, холециститах
Ниацин
- антиатеросклеротическое действие – 3-6 г/сут (большие дозы)
- механизм: снижают липолиз в жировой ткани (снижается активность ТАГ-липазы)→снижаются ЖК в крови→снижается синтез ТАГ и ЛОНП в печени
- непосредственно снижают синтез и высвобождение ЛОНП→снижение содержания всех атерогенных ЛП в крови, повышение ЛВП
- возможно применение при всех типах
Отрицательные черты:
- плохо переносятся (из-за больших доз)
- расширение сосудов кажи верхней половины туловища-парестезии, головокружение (снижаются при приеме аскорбиновой кислоты)
- нарушение функции печени
- аритмии
- раздражающее действие (язвенная болезнь желудка)
- повышение содержания мочевой кислоты
Эндурацин
- медленно высвобождающийся вит PP(высоко токсичен)
Антиоксиданты
- эффективность не подтверждена
Пробукол
- обладает гиполипидэмическим действием (снижает ХС, ЛНП)
- снижение ЛВП→больше выражена антиоксидантная активность
Механизм:
- тормозит модификацию ЛП