Морфин действует на рецепторы, через систему G-белков вызывает гиперполяризацию клеток (снижение входящего тока Ca, повышение выходящего тока K).
Основные эффекты морфина:
- центральные
a) угнетающие
- подавление боли
- нарушение проведения возбуждения в восходящих ноцицептивных трактах путём воздействия на пресинаптические опиоидные рецепторы (снижение выделения медиатора - вещества P) и постсинаптические опиоидные рецепторы (снижение возбудимости, нарушение передачи).
- активизирует эндогенную антиноцицептивную систему (угнетает восходящие пути), медиаторами в этой системе являются НА, энкефалин, серотонин
- может изменять эмоциональную окраску боли (эйфория)
- угнетает восприятия боли ноцицептивными окончаниями (активирует появление на них при воспалении опиоидных рецепторов)
- седативный и снотворный эффекты
- угнетение ретикулярной формации
- способен угнетать дыхательный центр (влияет на μ-рецепторы - пропорционально дозе снижает чувствительность дыхательного центра к CO2, вызывает урежение дыхательных движений, затем периодичное дыхание, затем парлич ДЦ), сосудодвигательный центр устойчив к морфину, кашлевой центр угнетает (чаще применяют кодеин, меньше угнетает ДЦ), угнетение центра терморегуляции (вызывает снижение температуры тела – гипотермию, особенно отчетливую при отравлении)
- вызывает снижение секреции гонадотропных гормонов
b) стимулирующие
- эйфория, некритическое отношение к окружающему миру, что вызывает стремление к повторным приемам морфина (умеренная эйфория сохраняется несколько часов, менее выражена при использовании для уменьшения боли в силу субъективных причин)
- стимулирует глазодвигательные центры – вызывает миоз (признак, сохраняющийся при использовании больших доз)
- стимуляция центров vagus, вызывает брадикардия
- повышение продукции пролактина и АДГ - снижение диуреза
- у 20-40% вызывает рвоту, основа – влияние на рвотный центр
- периферические
a) угнетающие
- снижается моторика желудка и пропульсивная активность кишечника
- снижается секреция желез желудка, поджелудочной железы, кишечника
b) стимулирующие
- повышается тонус сфинктеров ЖКТ
- повышается тонус гладких мышц ЖКТ, усиливается сегментация
- повышается тонус сфинктера Одди (желчного протока)
- повышается тонус гладких мышц бронхов (стимуляция vagus+повышение высвобождения гистамина из тучных клеток), развивается бронхоспазм, снижение АД
- повышение тонуса мочеточников и сфинктера мочевого пузыря, вызывает затруднение мочеиспускания
Показания к применению:
- сильная боль (при инфаркте миокарда, травме, после операции, при онкологии, ожогах)
- премедикация
- при отеке легких
Побочные эффекты:
- развитие привыкания (через несколько недель)
- лекарственаая зависимость в стационаре как правило не развивается, чаще при злоупотреблении для получения эйфории
Терапевтическая доза – 10 мг.
Смертельная доза (внутрь) – 200 мг.
Морфинисты ежесуточно могут потреблять 500 мг (внутривенно), в исключительных случаях 20000мг.
Отрицательные черты опиоидных анальгетиков (морфина):
- развитие психической и физической зависимости
- привыкание (включая перекрестное)
- угнетение дыхательного центра
- повышение тонуса гладких мышц (ЖКТ, сфинктера Одди, сфинктера мочевого пузыря и мочеточников), развитие запоров
- стимуляция пусковой зоны рвотного центра (триггерная зона)
- плохая всасываемость большинства препаратов из ЖКТ
Если причина боли – спазм, то морфин сочетают с папаверином или атропином; или используют омнопон (морфин+папаверин)
Аналоги морфина:
- диаморфин
- кодеин
- леворфанол
- налоксон
- налорфин
- налбуфин
- дигидрокодеин
Промедол
- синтетический опиоидный анальгетик
- влияет на μ-рецепторы
- эффективный аналог морфина
- обладает спазмолитическим действием
Фентанил
- μ-опиоидный агонист
- терапевтическая доза 0,025-0,1 мг
- используется для обезболивания в анестезиологии, внутривенно действовать начинает сразу
- превышение дозы: потеря сознания, ригидность мускулатуры (затруднена ИВЛ, поэтому применяют с тубокурарином)
- вызывает амнезию
- на АД не влияет - используется при операциях на сердце
- время действия 20-30 минут
- накапливается в организме
- используется для нейролептанальгезии: фентанил+дроперидол (антипсихотическое)
Алфентанил
- действует несколько минут
- активнее фентанила
Суфентанил
- в 10 раз эффективнее фентанила
- действует меньшее время
Релифентанил
- разрушается эстеразами крови
- кратковременное действие
Классификация анальгетиков.
I.Опиоидные анальгетики.
|
агонисты опиоидных рецепторов |
агонисты-антагонисты опиоидных рецепторов |
частичные агонисты опиоидных рецепторов |
|
· морфин · промедол · фентанил и его производные |
· пентазоцин (κ-агонист, μ-антагонист) · налбуфин · буторфанол |
· бупренорфин · пентазоцин (повышает центральное венозное давление, повышает нагрузку на сердце, κ-агонист, μ-антагонист) · буторфанол (не влияет на гемодинамику, частичный агонист, обладает слабой способностью вызывать лекарственную зависимость, мало угнетает дыхательный центр) · бупренорфин (эффект «плато», частичный агонист μ, антагонист κ) эффективность всех этих препаратов примерно одинакова |
Отравление опиоидными анальгетиками:
- коматозное состояние
- угнетение дыхательного центра-остановка дыхания
Лечение:
- промывание желудка (в т.ч. при парентеральном введении)
- назначение слабительных
- согревание
- симптоматическая терапия
- блокаторы опиоидных рецепторов (особенно m)
- налоксон (20-30 мин, парентеральное введение)
- наимефен (6-12ч)
- налтрексон (1-2 сут) – уничтожение эффекта морфина (также используются для лечения наркозависимости)
Метадон (фенадон)
- эффективен при приеме внутрь
- применяется для систематического лечения опиоидной зависимости
- снижение абстинентного синдрома
- нет эйфории
II.Неопиоидные анальгетики (ЛВ из других фармакологических групп, обладающие болеутоляющим действием)
|
Группы и названия препаратов |
Механизм болеутоляющего действия |
Основные показания к применению (боли) |
||
|
Ингибиторы ЦОГ |
Центрального действия. |
· парацетамол |
Угнетают ЦОГ преимущественно в ЦНС-аналгетический и жаропонижающий эффекты (связано с нарушением образования PG) |
-артралгии -миалгии -невралгии -головная боль -умеренные боли в послеоперационном периоде или в онкологии |
|
Периферического действия |
Угнетающие ЦОГ-1 и ЦОГ-2: · ацетилсалициловая кислота -анальгин · ибупрофен · кеторолак |
Снижение активности индуцируемой ЦОГ-2, что вызывает нарушение образования PG в очаге воспаления, воспаление утехает, снижается чувствительность нервных окончаний к медиаторам боли. Эффекты: · противовоспалительный · аналгетический · жаропонижающий Побочные эффекты: анальгин провоцирует агранулоцитоз, салицилаты – снижение слуха. Снижение активности ЦОГ-1 вызывает развитие побочных эффектов вследствие нарушения образования нормальных простагландинов. · снижение сократимости миометрия, задержка родов · изъязвление ЖКТ · нарушение функции почек |
Все вышеперечисленное+ Ревматические артриты Аспирин – антиагрегант для предупреждения тромбозов после инфаркта миокарда. |
|
|
Угнетающие избирательно ЦОГ-2: · целекоксиб Преимущественно угнетающий ЦОГ-2: · мелоксикам |
Всё вышеперечисленное, но нет влияния на ЦОГ-1. |
Все вышеперечисленное. |
||
|
α2-адреномиметики – клофелин. |
Стимулирует α2-АР в ЦНС, что вызывает болеутоляющий эффект. |
· ИМ · послеоперационный период · снижение потребности в опиоидах · стабилизация гемодинамикм в ходе операции |
||
|
Азота закись (N2O) – средство для наркоза. |
Болеутоляющие свойства. Отрицательное влияние: нарушение функции красного костного мозга. |
· обезболивание родов · длительное обезболивание (6-48ч) |
||
|
Ингибиторы нейронального захвата серотонина и норадреналина (антидепрессанты). · амитриптилин · имизин |
Угнетение захвата серотонина и норадреналина в нисходящих тормозных системах, контролирующих передачу возбуждения в восходящих трактах болевой чувствительности + ликвидация депрессии. |
· нейропатические боли (при сахаром диабете, вирусных заболеваниях, например герпес) · невралгия V и IX черепно-мозговых нервов · «фантомные» боли · боли после инсульта · мигрени |
||
|
Блокаторы Na+-каналов · карбамазепин · дифенин |
Блок Na-каналов: · в ядре нерва-снижение активности генератора патологически усиленного возбуждения · в афферентных волокнах-снижение болевой импульсации |
· невралгия V и IX черепно-мозговых нервов · пароксизмальные боли при рассеянном склерозе · диабетическая нейропатология |
||
|
Антагонисты возбуждающих аминокислот · ламотриджин · кетамин · мидантан |
Блокаторы NMDA-рецепторов ноцицептивной системы на уровне спинного мозга и в супраспинальных структурах. Отрицательное влияние: повышение АД, тахикардия, галлюцинации (кетамин). |
· нейрогенные боли (IX черепномозговые невралгия, постгерпетические боли) · онкология |
||
|
ГАМКB-миметик: · баклофен |
Активация ГАМК-системы-угнетение спинальных рефлексов (антиспастический эффект) |
· невралгия V черепномозговых нервов · снижение мышечного напряжения при рассеянном склерозе |
||
|
Габапентин |
Повышение выделения ГАМК. |
Всё вышеперечисленное. |
||
|
Блокаторы Ca2+-каналов L-типа – верапамил N-типа – зиконотид (SNX-111) |
Блокатор Ca2+-каналов-снижение выделения ноцицептивных медиаторов, снижение возбудимости нейронов спинного мозга. |
· нейропатический боли |
||
|
Блокаторы гистаминовых H1-рецепторов – димедрол |
|
· онкологическая практика · хирургиеские операции |
||
Метаболизм парацетамола:
2-3-кратное превышение терапевтической дозы - гепатоксичность, нефротоксичность, смерть.
Лечение передозировки: ацетилцистеином.
Примечание:
У детей не развит P450-не образуется токсичное вещество, невозможен токсический эффект.