Лейкозы. Клиническая и лабораторная диагностика.

В гематологии существует понятие о гемобластозах - опухолях, исходящих из кроветворной ткани. Гемобластозы включают лейкозы и гематосаркомы. Лейкозы - это гемобластозы с первичным опухолевым поражением костного мозга.  Гематосаркомы - формы с первичным местным опухолевым ростом, вне костного мозга, это солидные опухоли, состоящие из бластных клеток кроветворной ткани.

Лейкоз - это системное заболевание кроветворной ткани,  возникающее из  кроветворных клеток и обязательно поражающее костный мозг. В настоящее время опухолевая природа лейкозов не вызывает  сомнения, и для большинства  лейкозов установлена их клоновая природа. Выявлено, что все опухолевые клетки представляют собой клон, то-есть  потомство одной изменённой клетки, которое затем распространилось и метастазировало по всей кроветворной системе. Источником опухолевого роста является ближайшее  потомство ( клон ) родоначальной - стволовой клетки кроветворения. Способность к метастазированию определяет системный характер процесса, причём основным местом распространения этих опухолвых клеток является костный мозг вследствие чего вытесняются клетки нормального кроветворения.

Этиология лейкозов остаётся невясненной. Как пишет А.И.Воробьёв : "Поаытки найти какую-то одну причину или группу однотипных причин опухолей человека по своей бедности могут конкурировать разве что с поисками Атлантиды". Для отдельных лейкозов уже найдены некоторые факторы, способствующие раскрытию их этиологии. Так, отрыв длинного плеча хромосомы из 22 пары и перенос этого участка на одну из больших хромосом 9 пары встречаются почти во всех клетках костного мозга у больных хроническим миелолейкозом.  Патологическая хромосома из 22 пары с укороченным длинным плечом названа филадельфийской по имени города, где она была открыта в 1959 году Ноуэлом и Хангерфордом. Подобные транслокации хромосом происходят, как правило, под воздействием ионизирующей радиации, так что эти факты подтверждают мутационную природу ( чаще всего радиационную ) хронического миелолейкоза. После взрыва ядерной бомбы в Японии случаи  хронического миелолейкоза и острого лейкоза встречаются в 7 раз чаще, чем в других странах.

Хромосомные нарушения при остром лейкозе носят характер анеуплоидии - изменения числа хромосом в опухолевой клетке , а не  структуры, как при хроническом миелолейкозе. Своеобразная форма острого лейкоза, встречающегося главным образом в Африке,- лимфома Беркитта, обнаруживает эпидемические вспышки, дающие основание думать о её вирусной природе. Таким образом,  в развитии острого лейкоза  имеют место разные причины : ионизирующая радиация, генетические нарушения, не исключается роль вирусов.

Хронический лимфолейкоз не обнаруживает зависимости  от воздействия мутагенных  факторов, включая и ионизирующую радиацию, но имеет отчётливую связь с этническими особенностями. Хронический лимфолейкоз редко диагностируется у некоторых племён и народов.

В настоящее время при  отсутствии этиотропной терапии лейкозов осуществляется патогенетическая их терапия, которая позволяет в некоторых случаях  говорить об излечении больных некоторыми видами лейкозов. Более чем 3-5-летние наблюдения за больными острым лимфобластным лейкозом детьми, находящимися в состоянии полной ремиссии, показывает, что существует принципиальная возможность ликвидации опухолевых клеток даже при их широком распространении по кроветворной системе.

У человека красный костный мозг содержится во всех трубчатых костях, черепе,  рёбрах, грудине, ключице, лопатке, позвоночнике, костях таза. Имеются 2 типа клеток в костном мозге : ретикулярная  строма и паренхима. Кроветворение - это серия клеточных дифференцировок, приводящая к возникновению зрелых клеток периферической крови.

Современная схема кроветворения. Современные представления о кроветворении были  заложены в 20-е годы А.А.Максимовым. В нашей стране наиболее распространённой схемой кроветворения была схема И.А.Кассирского и Г.А.Алексеева.  Однако, в этой схеме самой гипотетической была её верхняя часть,  то-есть клетка - родоначальница кроветворения. Используемая в   настощее время схема  кроветворения была предложена И.Л.Чертковым и А.И.Воробьёвым в 1973 году.

Все клетки крови были разделены на 6 классов.

1 класс клеток составляют стволовые кроветворные клетки,  количественное содержание  которых в кроветворной ткани не превышает долей процента. Эти клетки обеспечивают стабильное кроветворения и его восстановление после  возмущающих воздействий. Стволовая клетка - единственная, способная к самоподдержанию в течение  длительного времени, большего, чем  продолжительность жизни индивидуума. Стволовые клетки полипотентны и способны дифференцироваться по всем росткам кроветворения. Не исключается,  что и лимфопоэз имеет в качестве исходного звена ту же стволовую клетку. Итак, стволовыми названы такие клетки, которые обладают и способностью к  неограниченному  самоподдержанию, а также способностью к пролиферации и дифференцировке.

Для ретикулярных клеток, фибробластов и эндотелиальных клеток, по-видимому, существуют свои клетки-предшественники. Диаметр стволовой клетки 8-10 мкм,  форма клетки круглая или неправильная. Ядро чаще гомогенное, круглое или почкообразное, обычно видны 1-2 больших ядрышка. Ободок светлоголубой цитоплазмы узок, зернистости  не содержит. 65% стоволовых клеток дифференцируется по эритроидному пути, 30% - по миелоидному и 5% - по мегакариоцитарному.

2 класс клеток  - класс полипотентных клеток- предшественников, которые способны к пролиферации и дифференцировке :  клетки-предшественники Т-лимфоцитов, колинеобразующая клетка культуры служит исходным звеном гистогенеза клеток двух линий : гранулоцитов и моноцитов.

3 класс - класс бипотентных клеток-предшественников типа эритропоэтинчувствительной  и тромбопоэтинчувствительной клетки.  Эти три класса являются морфологически недифференцируемыми клетками.

4 класс - унипотентные клетки-предшественники,  которые способны дифференцироваться только  в направлении одного ростка кроветворения. Эти клетки морфологически распознаваемы. Их называют  бластами ( по структуре ядра ), которые начинают отдельные ряды гемопоэза : плазмобласт, лимфобласт, монобласт, миелобласт, эритробласт, мегакариобласт.

5 класс - класс созревающих клеток.

6 класс - класс зрелых клеток с ограниченным жизненным циклом.

Таким образом, термин недифференцируемые бласты ( клетки первых 3 классов ) заменил старое название гемоцитобласты. В современной гематологии широко применяются цитохимические методы исследования, которые позволяют идентифицировать различные типы клеток  крови, степень их зрелости, принадлежность к тому или иному кроветворному ряду.

Классификация лейкозов. В 1857 году Фридрих разделил все лейкозы на острые и хронические.  В основу деления был положен морфологический принцип : группу острых лейкозов объединяет общий признак -  субстрат опухоли составляют молодые клетки - недифференцируемые клетки первых 3 классов или 4 класс - бласты. Острый лейкоз из морфологически недифференцированных клеток  первых 3 классов называют недифференциремым острым лейкозом. Если опухоль возникает из клеток 4 класса, то его называют по  обозначению клетки 4 класса.  В группу хронических лейкозов входят дифференцирующиеся опухоли системы крови, основной субстрат которых составляют созревающие и зрелые клетки. Длительность заболевания не влияет на выделение острого и хронического лейкоза, хотя чаще острые лейкозы характеризуются более короткой продолжительностью жизни, а хронические - значительно большей. В то же время при современной цитостатической  терапии встречаются случаи длитеьного течения острого лейкоза ( годы ).  Напротив, может быть быстрое по срокам течение хронических лейкозов.

Уже в начале 20 века острый лейкоз стали подразделять на  лимфобластный и миелобластный варианты. Это деление было прежде всего связано с наличием или отсутствием фермента миелопероксидазы. Затем в 1964 году в Кэмбридже была создана комиссия по выработке общей классификации острого лейкоза.  В её основу была положена морфологическая характеристика. В  настоящее время в основу классификации острого лейкоза положена цитохимическая характеристика. Острый лейкоз из морфологически недифференциорованных  клеток первых 3 классов называют недифференцируемым острым лейкозом.  Если опухоль возникает из клеток 4  класса, то его называют по обозначению клетки 4 класса : миелобластный, миеломонобластный, монобластный, промиелоцитарный, острый эритромиелоз, мегакариобластный,   лимфобластный,  плазмобластный,  недифференцируемый острый лейкоз.

Диагностика острого лейкоза. Как было сказано выше, острый лейкоз - злокачественная опухоль кроветворной ткани, морфологическим субстратом которой являются трансформированные бластные клетки, соответствующие родоначальным элементам одного из ростков кроветворения. Постановка диагноза острого лейкоза может быть только морфологической. С этой целью производится стернальная пункция, и лишь резко повышенный процент клеток первых 3 классов или клеток 4 класса позволяет  поставить диагноз острого лейкоза.  Обычно, процент клеток первых 4 классов при остром лейкозе составляет несколько десятков процентов,  иногда этот процент  равняется 10-20%, это малопроцентная форма острого лейкоза. Если процент бластных клеток ниже этих цифр, можно сделать трепанобиопсию - исследование костного мозга, взятого из крыла подвздошной кости. При трепанобиопсии обнаруживают скопления молодых клеток в значительном количестве. Если и в этом случае диагноз сомнителен, то следует повторить анализ через 3-4 недели.

В периферической крови при  остром лейкозе имеет место разрыв, провал между бластными клетками и зрелыми элементами с отсутствием в миелограмме промиелоцитов и миелоцитов, так называемый hiatus leucemicus.

Стадии острого лейкоза : начальная стадия, развёрнутый период ( первая атака,  рецидив ), ремиссия ( полная или частичная ), выздоровление, рецидив острого лейкоза ( с указанием какой по счёту ) и терминальная стадия.

Имеющиеся в настоящее время сведения о начальной стадии острого лейкоза скудны, об этой стадии можно судить лишь ретроспективно. У больных отмечается прогрессивно нарастающая слабость, потливость.

Диагноз может быть поставлен при случайном анализе крови или в фазе разгара  заболевания. При развёрнутой клинической симптоматике у больных наблюдается высокая температура, ознобы, головокружения, боли в костях,  суставах, анорексия, кровоточивость дёсен. У 55-70% лиц в дебюте заболевания имеет место геморрагический синдром с кровотечениями любой локализации и появлением геморрагий на коже, что связано с тромбоцитопенией. При угнетении гранулоцитарного ростка отмечается язвенно-некротическая ангина, подъём теипературы.

В анализах крови имеет место умеренная анемия,  количество лейкоцитов может быть повышенным, нормальным, пониженным, с бластами в периферической крови,  отмечается тромбоцитопения. Даже если изменения в периферической крови нечётки, то костный мозг расшифровывает диагноз : в миелограмме обнаруживается несколько десятков % бластов  или 100%. Обычно увеличение  селезёнки носит умеренный характер, её увеличение совпадает с другими признаками прогрессии.  Значительного увеличение печени также не отмечается. Нередко появляются разрастания кожи, при этом лейкозная инфильтрация располагается и в подкожной клетчатке, образуя плотные,  спаянные с кожей и приподнимающие её узлы. Может быть лейкозная инфильтрация лёгочной ткани и мозга.

Такая клиническая картина характерна для острого миелобластного лейкоза у взрослых.

Острый промиелоцитарный лейкоз несколько выделяется  из группы острых лейкозов,  прежде всего тем,  что промиелоцит - это клетка 5 класса. Видимо,  название дано не совсем правильно, и клетка относится к 4 классу, но в обычном световом микроскопе её невозможно отличить от промиелоцита. Отличается резкой злокачественностью течения,  выраженностью геморрагического синдрома, гипофибриногенемией, быстротой течения. Первым и наиболее типичным признаком заболевания является геморрагический синдром. Как правило, речь идёт о появлении синяков на месте небольших травм,  о кровотечениях из дёсен.  Возможно бурное начало болезни : высокая температура, геморрагии, некрозы слизистых оболочек. Почти все больные гибнут от кровоизлияния в мозг или желудочно-кишечных кровотечений. При этом лейкозе патологические клетки имеют зернистость, морфологически сходную с зернистостью тучных клеток и  базофилов, которые содержат гепарин. Иногда этот лейкоз называют гепариноцитарным или  базофильноклеточным, но термин  промиелоцитарный стал традиционным и наиболее часто употребляется в клинической практике. Раньше именно при этой форме описывали молниеносные формы и  длительность жизни  больных не превышала 1 месяца. Высокая лихорадка и проливные поты изнуряют больных. В настоящее время в связи с применением новых лекарственных препаратов, в частности рубомицина, увеличилась продолжительность жизни больных. Продолжительность жизни равняется в среднем 26 месяцам, и даже описаны формы, когда продолжительность жизни составляла более 4 лет.

Острый монобластный и миеломонобластный лейкозы мало чем отличаются от острого миелобластного лейкоза. Также встречаются некротические поражения ротовой полости, гингивиты, часты лейкемиды кожи, увеличена селезёнка.  Особенность этого вида лейкоза состоит в том, что ремиссии возникают реже, чем при других видах лейкоза. Средняя продолжительность жизни составляет примерно 3 месяца.

Острый эритромиелоз. Встречается редко.  В костном мозге резко увеличивается содержание ядросодержащих клеток красного ряда в костном мозге, сопровождающееся  высоким содержанием в нём недифференцируемых бластов, или миелобластов, или монобластов.

Острый лимфобластный лейкоз. Эта форма привлекает внимание онкологов и гематологов потому, что именно при этой форме применение комплексных цитостатических  воздействий позволило добиться получения ремиссии более, чем у 90% больных детей, а у многих больных ремиссии были столь продолжительными, что можно было говорить о выздоровлении детей. Эти данные получены учёными многих стран одновременно. Положительный эффект был стабилен у детей в возрасте от 2 до 9 лет, они были хуже у детей моложе и старше этого возраста, а у лиц старше 20-25 лет различия между лимфобластным и миелобластным острым лейкозом постепенно стираются, хотя продолжительность жизни и при этих формах выше, чем при остальных формах острого лейкоза. В 80% случаев лимфобластный лейкоз встречается в детском возрасте. Его особенность заключается в увеличении лимфатических узлов и селезёнки.

Другой осбенностью острого лимфобластного лейкоза у детей являются оссалгии,  чаще всего - боли в голенях. Обычно в таких случаях у больных подозревают ревматизм. Начинает развиваться анемия. Проведённая пункция  костного мозга подтверждает  диагноз в связи с наличием лимфобластов. Эти клетки встречается и в пунктате лимфоузла и селезёнки. В основном этот лейкоз возникает из клеток-предшественников Т-лимфоцитов. Без терапии течение острого лимфобластного лейкоза не имеет каких-либо особенностей  : нарастает угнетение нормальых ростков кроветворения, появляются инфекционные осложнения, геморрагии, прогрессирует анемия. До появления метотрексата, 6-меркаптопурина и преднизолона продолжительность жизни больных детей составляла около 2,5-3,5 месяцев, взрослых - 1,4-2 месяца. Течение каждого рецидива болезни характеризуется некоторым упорством проявления болезни по сравнению с её первым приступом.  Нередко процесс метастазирует  в яички и мозговые оболочки, т0-есть имеют место явления нейролейкемии. Считают, что подавляющее большинство случаев острого лимфобластного лейкоза возникают из Т-лимфоцитов.

Существуют и случаи острого  лейкоза, развивающиеся из  клеток-предшественников В-лимфоцитов. Эта группа относится к острым плазмобластным лейкозам. Реже встречается острый мегакариобластный лейкоз.

В настоящее время в лейкозологии введено  понятие нейролейкемия. Она встречается при всех формах острого лейкоза, а особенноо часто при остром лимфобластном лейкозе у детей, по существу нейролейкемия является метастатическим процессом,

Её клиническая картина складывается преимущественно из  симптомов менингита и гипертензионного синдрома. До тех пор, пока в терапию острого лейкоза не были включены препараты, вводимые эндолюмбально, нейролейкемию не удавалось предупредить.

Полная клинико-гематологическая ремиссия при остром лейкозе имеет следующие признаки : нормализация общего состояния больного, наличие в пунктате костного мозга не более 5% бластных клеток, а общее количество бластных клеток ( менее 5% ) и лимфоидных клеток не превышает 40%. При этом в периферической крови бластные клетки  отсутствуют, состав крови близок к норме, хотя возможна умеренная лейкопения, около 1,5- 3 х 10.9/л, и тромбоцитопения до 100 х 10.9/л.  Отсутствуют клинические признаки лейкозной пролиферации в печени, селезёнке и других органах. Для лимфобластного лейкоза у детей обязательна нормализация спинномозговой жидкости.

Выздоровлением от сотрого лейкоза принято считать состояние полной ремиссии на протяжении 5 лет и более.

Частичные ремиссии представляют собой весьма разнообразные состояния, которые характеризуются или получением отчётливого  гематологического улучшения  с уменьшением процента  бластных клеток в костном мозге и спинномозговой жидкости при ликвидации симптомов  нейролейкемии, а также исчезновением бластных клеток из крови.

Рецидив острого лейкоза. Может быть костномозговым ( появление более 5% бластов в пунктате ) или местным ( внекостномозговым ) с любой локализацией лейкемической инфильтрации.

Терминальная стадия острого лейкоза наступает, когда все цитостатические средства оказываются неэффективными и даже на их фоне отмечается ухудшение картины крови : нарастает гранулоцитопения, тромбоцитопения, появляются некрозы слизистых, спонтанные кровоизлияния.

Хронические лейкозы

   Классификация хронических лейкозов :

1. Хронический миелолейкоз
2. Сублейкемический миелоз
3. Эритремия
4. Хронический мегакариоцитарный
5. Хронический эритромиелоз
6. Хронический лимфолейкоз
7. Парапротеинемические гемобластозы

Хронический миелолейкоз - опухоль,  которая возникает из клеток-предшественников миелопоэза, сохраняющих способность дифференцироваться до  зрелых форм. Субстрат  опухоли составляют преимущественно гранулоциты, главным образом, нейтрофилы.

Болезнь характеризуется нарастающим нейтрофильным лейкоцитозом, нередко и гипертромбоцитозом, прогрессирующим увеличением селезёнки. Опухолевый процесс  проходит две стадии : развёрнутую - моноклоновую доброкачественную и терминальную - поликлоновую злокачественную. Хронический миелолейкоз  в развёрнутую стадию представляет собой опухоль нейтрофильного ростка кроветворения, которая практически полностью вытеснила элементы нормального гранулоцитопоэза.

Патологический клон имеет своей родоначальницей полипотентную гемопоэтическую клетку, которая имеет в 22 паре вместо нормальной хромосому с укороченным длинным плечом. Начальные признаки болезни связаны либо с увеличением селезёнки, либо с нарастающей интоксикацией. В первом случае больной обращает внимание на тяжесть в  животе, появление болей в левом подреберье. В других случаях первыми симптомами являются слабость, потливость,  потеря веса. Диагноз устанавливают на основании анализа крови. Это всегда лейкемический процесс, то-есть в крови присутствуют молодые клетки нейтрофильного ряда :  увеличено содержание палочкоядерных нейтрофилов, метамиелоцитов, миелоцитов, промиелоцитов, в дальнейшем и миелобластов. В лейкоцитарной формуле повышено содержание базофилов,  иногда и эозинофилов - "базофильно-эозинофильная ассоциация". Всегда нарастает лейкоцитоз, повышается содержание тромбоцитов. Таким  образом, нарастающий нейтрофильный лейкоцитоз со сдвигом влево до миелоцитов и  промиелоцитов, увеличение числа  тромбоцитов, возникающие на фоне удовлетворительного состояния больного, должны навести на мысль о хроническом миелолейкозе.

Вместе с тем, нейтрофильный лейкоцитоз и тромбоцитоз, как известно, являются частыми реактивными состояниями в ответ на любой клеточный распад в организме и , прежде всего,  на раковую опухоль. В этих случаях говорят о лейкемоидных реакциях. Они могут возникнуть как ответные реакции костного мозга на раздражения продуктами белкового распада, либо вследствие нарушения целостности костного  мозга раковыми метастазами. Обычно  диагноз ставится на основании анализа мазка периферической крови.  В сомнительных случаях производят стернальную пункцию. Обнаруживают резкое относительное увеличение гранулоцитов, соотношение лейкоцитов : эритроцитов достигает 10 : 1 и 20: 1. Имеет место резкое снижение щелочной фосфатазы.

Развитие хронического миелолейкоза при отсутствии цитостатической терапии храктеризуется  постепенным нарастанием патологических явлений : увеличивается селезёнка, усиливается тяжесть в  животе, нарастает лейкоцитоз, становится выраженнее интоксикация. При достижении уровня 500 х 10.9/л и более клеток возникает реальная опасность  образования лейкоцитарных тромбов в сосудах мозга, селезёнки, лёгких. Распространяется лейкозная инфильтрация в печени. Ранее продолжительность жизни больных хроническим  миелолейкозом без цитостатической терапии в среднем составляла 2,4-2,6 года. Причиной смерти в этот период были проявления терминальной стадии : угнетение нормальных рстков кроветворения, геморрагический синдром, инфекции, некрозы, в 70% связанные с бластным кризом.

В условиях современной цитостатической терапии картина  хронического миелолейкоза  отличается от описанной выше.  Применение миелосана ведёт к практической нормализации состояния больных : уровень лейкоцитов удаётся  поддерживать в пределах 10-20 х 10.9/л,  сохраняются стабильными и размеры селезёнки. С годами в периферической крови увеличивается содержание более молодых форм, включая промиелоциты. Это равёрнутая стадия заболевания.

Если больной становится рефрактерным к проводимой цитостатической терапии, нарастает общая интоксикация, снижается содержание тромбоцитов, то диагностируют терминальную стадию заболевания. Снижение тромбоцитов определяет появление выраженного  геморрагического синдрома. Затем присоединяется панцитопения. Самым важным признаком этой стадии является наличие бластных клеток в костном мозге, а затем и в периферической крови.  Имеют место признаки миелемии : содержимое костного мозга попадает в периферическую кровь, в основном это касается ядросодержащих клеток красного ряда и мегакариоцитов. Очаги патологического кроветворения выходят за пределы костного мозга, селезёнки,  печени и образуют под кожей лейкемиды кожи. Отмечаются сильные боли в костях, инфаркты селезёнки, стойкое повышение температуры.

Обычно продолжительность жизни больного  до терминальной стадии исчисляется годами,  а длительной самой терминальной стадии  равняется 3-6 месяцам.  В крови имеются признаки бластного криза - появление в крови бластных и недифференцируемых клеток,  что напоминает картину крови при остром лейкозе.  Данный факт подтверждает трёхростковую природу хронического миелолейкоза, его  возникновение на уровне  клетки-предшественницы миелопоэза.

Эритремия. Ранее её называли болезнь Вакеза или истинная  полицитемия. Заболевание представляет собой доброкачественную опухоль системы крови, развивающуюся из клетки-предшественницы миелопоэза, хотя для некоторых вариантов  нельзя исключить и её развитие из эритропоэтинчувствительной клетки. В кровяном русле и сосудистом депо увеличивается масса  эритроцитов, при этом изменяются и их качественные характеристики. Так, эти эритроциты дают резко замедленную СОЭ ( 1-4  мм/час ), иногда вплоть до отсутствия оседания эритроцитов).

Больные предъявляют жалобы на головные боли,  тяжесть в голове. Иногда первым  признаком болезни является покраснение лица и ладоней. Частый симптом эритремии - это кожный зуд. У больных отмечается склонность к тромбозам. Тромбы локализуются как в артериях конечнстей с образованием некрозов,  так и в коронарных и мозговых артериях.  Нередко имеет место повышение артериального давления. Увеличивается печень и селезёнка.

Гематологическая картина эритремии довольно характерна : увеличение количества эритроцитов, а также тромбоцитов и лейкоцитов. Наблюдается выраженная гиперплазия клеточных элементов в костном мозге, увеличены все ростки кроветворения, в основном - эритроидный. Как и хронический миелолейкоз эритремия имеет две стадии : Развёрнутую доброкачественную и терминальную злокачественную. Следует проводить дифферциальную диагностику с симптоматическим эритроцитозом.

Хронический лимфолейкоз. Хронический лимфолейкоз представляет собой опухоль  лимфоидной ткани - иммунокомпетентной системы. Субстрат опухоли представлен морфологически зрелыми лимфоцитами. Болезнь характеризуется лейкоцитозом,  обязательной лимфоцитарной пролиферацией в костном мозге,  увеличение лимфоузлов, печени и селезёнки. Поражение иммунокомпетентной системы характеризуется склонностью к развитию инфекционных осложнений и частое развитие аутоиммунных ( гемолитических и тромбоцитопенических ) состояний.

Известно, что лимфоциты неоднородны. В 1970 году были  выделены тимус-зависимые (Т-лимфоциты), которые ответственны за трансплантационный иммунитет,  реакции гиперчуствительности замедленного типа. Эти антигенчувствительные лимфоциты первыми реагируют на появление нового антигена.

Вторая группа -  это В-лимфоциты, обнаруженные впервые в бурса Фабрициуса у птиц.  Хронический лимфолейкоз может  быть представлен Т-клетками и В-клетками.  Однако, как правило, хронический лимфолейкоз представлен В-лимфоцитами. Их содержание в крови  достигает 80-98%, тогда как  количество Т-лимфоцитов снижено до 3-9%. Обнаружены лишь единичные случаи хронического лимфолейкоза, представленного Т-лимфоцитами. Вероятнее  всего, хронический лимфолейкоз  возникает из клетки-предшественницы лимфопоэза. При этом выявляются некоторые признаки относительной доброкачественности процесса :  отсутствуют нарушения в хромосомном наборе,  не получено чётких данных об атипизме клеток. Патологические клетки при хроническом лимфолейкозе практически неотличимы от нормальных лимфоцитов. На протяжении значительного периода болезни отсутствует опухолевая прогрессия. Кроме того заболевание можно контролировать одним цитостатическим средством на протяжении ряда лет, редко встречается и бластный криз в финале болезни.

В то же время в ряде случаев хронический лимфолейкоз, будучи долгое время доброкачественной опухолью, трансформируется и обретает черты злокачественности, что проявляется резистентностью опухоли к разнообразной цитостатической терапии. В морфологии лимфоцитов можно обнаружить черты атипизма, в крови появляются в большом проценте пролимфоциты и лимфобласты.  Отсутствует и связь с мутагенными факторами, что прослежено у лиц,  перенёсших воздействие ионизирующей радиации. У жителей Хиросимы и Нагасаки, а также у лиц, получавших рентгенотерапию, участились случаи острого лейкоза, хронического миелолейкоза, но не хронического лимфолейкоза.

Заболевание длительно, иногда в течение многих лет, может протекать без  признаков опухолевой прогрессии. Таким образом, на первых этапах эта опухоль доброкачественная, но при определённых обстоятельствах может  дать озлокачествление : бластный криз, трансформацию в саркому.

Как было сказано  выше, хронический лимфолейкоз состоит преимущественно из морфологически зрелых лимфоцитов, разрастающихся в костном мозге,  лимфатических узлах,  селезёнке, печени и выбрасываемых в большом количестве в периферическую кровь. Диагноз заболевания обычно устанавливается при  обнаружении повышенного количества лимфоцитов в периферической крови наряду с увеличением лимфатических узлов. В крови обнаруживаются полуразрушенные ядра  лимфоцитов с остатками нуклеол тени Гумпрехта. В сущности эти клетки лейколиза представляют собой артефакт, в жидкой крови они отсутствуют. Эти клетки образуются в процессе приготовления мазка. Во многих тенях Гумпрехта среди глыбок хроматина можно  заметить нуклеолы. Иногда эти клетки лейколиза называют именами Боткина-Гумпрехта, хотя это название не  совсем точно. Сын С.П.Боткина С.С.Боткин  описал лизированные клетки в крови при брюшном тифе, но не при хроническом лимфолейкозе. Появление  подобных клеток характерно для хронического лимфолейкоза. Иногда в периферической крови отмечается появление единичных пролимфоцитов, реже - единичных лимфобластов. В пунктате костного мозга отмечается резкое увеличение лимфоцитов. В трепанате костного мозга встречаются характерные скопления лимфоидных клеток.

Как правило, больной обращается к врачу уже при наличии увеличенных лимфоузлов и существенного повышения содержания лимфоцитов. Заболевание начинается постепенно, в течение нескольких лет в крови может отмечаться лимфоцитоз  до 40-50%. Постепенно  начинают увеличиваться лимфоузлы на шее,  в подмышечных впадинах. На поздних этапах присоединяются анемия и тромбоцитопения.

Происхождение хронического лимфолейкоза из клеток  иммунокомпетентной системы, опухолевая природа этого процесса, обусловливают особенности осложнений, свойственных хроническому лимфолейкозу. Эти больные очень чувствительны к инфекциям бактериальной природы : ангины, пневмонии, нагноительные процессы в лёгких. Кроме инфекционных осложнений, хроническому лимфолейкозу свойственны иммунные конфликты, связанные с появлением антител против собственных нормальных клеток крови. Чаще  всего диагностируется аутоиммунная гемолитическая анемия : появляется желтуха,  ретикулоцитоз, снижается содержание эритроцитов и гемоглобина, увеличивается селезёнка. Нередки и аутоиммунные тромбоцитопении. А.И.Воробьёв описывает также аутоиммунные состояния, касающиеся лейкоцитов.

Терминальное состояние больного может характеризоваться нарастающим истощением,  тяжёлыми инфекционными осложнениями,  стоматитом, геморрагическим синдромом и анемией, вызванными иммунными конфликтами.

"Волосатоклеточный" или  ворсинчатоклеточный лейкоз представлен клетками типа В-лимфоцитов. Морфологической особенностью этих клеток является наличие ворсинчатых выступов цитоплазмы. Заболевание характеризуется цитопенией,  лимфоузлы увеличены умеренно, печент и селезёнка достигают больших  размеров. В костном мозге преобладают "волосатые" клетки.

Парапротеинемические гемобластозы

Эта группа объединяет опухолевые процессы в системе  иммунокомпетентных клеток,  осуществляющих функции гуморального иммунитета. К ней относятся три нозологические формы : плазмоцитома, миеломная болезнь, болезни тяжёлых цепей и другие.

Главной особенностью этой группы является способность  опухолевых клеток синтезировать однородные иммуноглобулины или их фрагменты - парапротеины. Как известно, синтез антител осуществляется в норме поликлоновой системой плазматических клеток и лимфоцитов, способных специфически реагировать практически с любым из возможных  антигенов. При этом каждый представитель клона - одна клетка - генетически запрограммирована для синтеза только одного вида антител - однородного иммуноглобулина. При  парапротеинемических  гемобластозах вся масса опухоли, представляющей потомство одной клетки, генотипически однородна, однородна и её продукция - моноклоновый иммуноглобулин. Парапротеин всегда является патологическим белком. В соответствии с современной классификацией иммуноглобулинов парапротеины делятся на 5 классов : A,C,M,D и E.

Плазмоцитома ( миеломная болезнь ). Могут быть солитарные плазмоцитомы, множественно-опухолевая форма, диффузно-узловая и  диффузные формы. Пролиферирующие  в костном мозге  миеломные клетки приводят к разрушению костного мозга в плоских костях,  позвоночнике, трубчатых костях.

Клинически поражения костей проявляются классической триадой Калера : боли, опухоли, переломы. Специфических рентгенологических признаков, позволяющих отличить изменения в костях от метастазов в кости, не существует.  Цитологическое исследование костного  мозга выявляет специфическую картину миеломноклеточной метаплазии.

Синдром белковой патологии проявляется :  гиперпротеинемией с гиперглобулинемией, повышением СОЭ и вязкости крови, положительными осадочными белковыми  реакциями. Миеломная нефропатия выражается упорной протеинурией, постепенно развивающейся почечной недостаточностью при отсутствии признаков нефротического синдрома : отёков,  гипопротеинемии, гиперхолестеринемии.  Не характерна также гипертензия и ретинопатия.