Введение

Иммунный ответ  организма - процесс высоко специфический,  однако его интенсивность неспецифически регулируется нейрогуморальным  способом. На современном этапе исследований нейрогуморальной регуляции про исходит анализ ее механизмов,  изучаются возможные мишени нейрогуморальных воздействий,  нервные и гуморальные компоненты их  передачи, причем в последние годы арсенал гуморальных факторов,  участвующих в реализации связи между нервной и иммунной системами существенно увеличился, что  обусловлено  обнаружением роли в этом процессе регуляторных пептидов.

В целостном  организме работа иммунной системы коррегируется мозгом. К структурам мозга, модулирующим интенсивность иммунного ответа относят такие зоны, как заднее гипоталамическое поле, переднее гипоталамическое поле,  гиппокамп, ретикулярная формация среднего мозга, ядра шва, миндалины.    Вегетативная нервная система,  ее симпатический и парасимпатический отделы,  может участвовать в реализации центрально обусловленных изменений интенсивности иммунных реакций. Эта передача, по-видимому, может осуществляться через  нейромедиаторы,  которые  воспринимаются рецепторами, расположенными  на лимфоидных клетках,  и через систему вторичных передатчиков - циклических нуклеотидов - изменяют  метаболизм и функциональную активность лимфоцитов.

Центральная модуляция  функций  иммунной  системы  может осуществляться, разумеется,  и через эндокринную систему,  т.е. посредством центрально обусловленных изменений уровня различных гормонов в крови.

Пути и механизмы регуляции иммунного ответа.

Гормональные, нервные  и  нервнопептидные пути относят к основным  способам передачи модулирующих сигналов от головного мозга к  иммунной системе.  Нервная  и  гуморальная регуляция осуществляется с по  мощью нейромедиаторов, нейропептидов и гормонов.

Каковы же их пути воздействия на иммунные клетки?Известно, что как строма,  так  и  паренхима  лимфоидных  органов  снабжена нервами симпатической и парасимпатической системы. Нейроме  диаторы и нейропептиды достигают органов иммунной системы с  помощью  аксоплазматического транспорта,  т.е. по аксонам симпатических и парасимпатических нервов.

Гормоны же  выделяются  эндокринными  железами  непосредственно в  кровь и доставляются к органам иммунной системы.Действие гормонов,  нейромедиаторов и пептидов непосредственно на  клетки происходит при их связывании с рецепторами клетки на  мембране, в цитоплазме или ядре.

Существуют две основные клеточные регуляторные системы.  Одна  из  них контролируется  стероидными  и тиреоидными гормонами.  Свободные  молекулы этих гормонов диффундируют в клетки и связываются с  цитоплазматическими рецепторами. Затем гормонорецепторный комплекс связывается с определенными участками хроматина и влияет на синтез мРНК и  определенных белков.

В отличие от преимущественно ядерных эффектов  стероидных  гормонов, пептидные гормоны и нейромедиаторы взаимодействуют с рецептора  ми, расположенными на мембране и регулирующими ферментативные системы мембраны и цитоплазмы.  Это ведет к изменению мембраной проницаемости для ионов кальция.  Они поступают внутрь,  образуют комплекс с  белком кальмодулином  и активируют АЦ (аденилатциклазу) и ГЦ (гуани  латциклазу). Это одни из важнейших мембранных ферментов, катализирующих образование  цАМФ  (аденозинмонофосфата) и цГМФ (гуанозинмонофосфата), которые, в свою очередь, запускают цепь ферментативных ре  акций, влияющих на функциональную активность клетки.Активацию системы цАМФ связывают с подавлением функций лимфоидных  клеток, а активацию системы цГМФ со стимуляцией их функций.

Нейроиммунное взимодействие.

В последнее десятилетие выявлены конкретные медиаторы,  с помощью  которых реализуется взаимосвязь между иммуннокомпетентными и нервны  ми клетками. Открытие иммунномодулирующих свойств нейропептидов позволило существенно  дополнить  представление  о  механизмах передачи  сигналов от нервной системы к иммунной. На иммуннокомпетентных клетках обнаружены рецепторы ко многим известным нейропептидам,  что доказывает их участие в реализации эфферентного  звена  нейроиммунного  взаимодействия.

Симпатический отдел вегетативной нервной системы и регуляция иммунного ответа.

Известно, что лимфоидные органы богато снабжены нервами  СО  ВНС.  Катехоламины, выделяющиеся  нервными окончаниями,  способны воздействовать на пролиферацию и дифференцировку иммуннокомпетентных клеток  через специфические рецепторы, расположенные на их клеточной мембране. В то же время имеются данные о том, что в лимфоидных органах содержатся клетки,  которые по своим гистохимическим и иммунногистохи  мическим свойствам могут быть отнесены к АПУД-системе.  АПУД-система  - это специализированная система,  которые располагаются практически  во всех жизненно важных органах,  участвуют в поддержании гомеостаза  на органном уровне путем выработки биогенных аминов и пептидных гор  монов. Спектр продуцируемых ими биологически активных веществ в  органах   иммунной системы выглядит следующим образом:

1. тимус - серотонин, мелатонин, катехоламины;
2. костный мозг - серотонин,  мелатонин,  СТГ (соматотропный гор  мон);
3. селезенка - гистамин, серотонин;
4. лимфоузлы - гистамин.

Выработка указанных  биологически  активных веществ подразумевает  возможность их воздействия на расположенные рядом  иммуннокомпетент  ные клетки, в частности, те из них, на мембране которых экспрессиро  ваны адренорецепторы.  Следовательно, возможное регулирование пролиферации и дифференцировки этих клеток клетками АПУД-системы, видимо,  принципиально сходно  с  соответствующими  эффектами  катехоламинов,  продуцируемыми симпатическими нервными окончаниями. Тем более, что в  процессе иммунизации экспериментальных животных количество "апудоци  тов" и  синтезируемых  ими биологически активных веществ существенно  меняется.

Новый подход к оценке роли апудоцитов в иммунной системе связан с  более глубоким изучением секреторной активности клеток в органах  иммунитета. Речь  идет о субпопуляции лимфоцитов - естественных киллерах (NK).  По своим морфологическим характеристикам эти клетки относят к категории больших гранулярных лимфоцитов.  Они способны оказывать цитотоксический эффект на клетки с чужеродной антигенной струк  турой. Особое  значение NK-клетки приобретают при опухолевом процессе. Клетки в состоянии злокачественной трансформации,  обычно, обладают низкой способностью вызывать специфический иммунный ответ. Тог  да одним из ведущих защитных механизмов  становится  цитотоксическое  повреждение опухолевых клеток с участием естественных киллеров.

До сих пор не ясен вопрос о биологическом  значении  особых  ультраструктурных образований NK-клеток - цитоплазматических гранул,  в  связи с чем они получили название больших гранулярных лимфоцитов.  В  то же  время электронно-микроскопическое исследование позволяет про  вести аналогию между гранулярными структурами NK-клеток и  секреторным аппаратом апудоцитов. Были обнаружены в составе гранул NK-клеток  биологически активные вещества,  продуцируемые апудоцитами, в первую  очередь, биогенные амины.Анализ всей совокупности приведенных данных  позволяет  высказать  новый взгляд на механизм противоопухолевого эффекта NK-клеток. Можно  предположить, что значен NK при опухолевом процессе не ограничивается их  прямым  цитотоксическим действием на клетку-мишень,  а служит  еще пусковым моментом в  сложной  цепи  противоопухолевых  эффектов.  Контакт с   опухолевой   мишенью  провоцирует  процесс  дегрануляции  NK-клеток с выделением биологически активных веществ,  среди которых  определенное место занимают биогенные амины, способные оказывать выраженное тормозящее действие на процессы клеточного деления  и  рост  опухоли. Таким образом,  цитотоксический эффект в отношении конкретных клеток-мишеней перерастает в антипролиферативное воздействие  NK  на опухоль в целом.

Можно полагать,  что несмотря на отсутствие подробных сведений  о  взаимоотношениях в  функционировании симпатических нервных окончаний  в лимфоидных органах и  апудоцитов,  продуцирующих  катехоламины,  в  процессе формирования иммунного ответа, два эти "отдела" могут функционировать как единое целое в плане соответсвующей регуляции пролиферации и дифференцировки иммуннокомпетентных клеток. По данным проведенных исследований, катехоламины оказывают подавляющее влияние на  пролиферацию Т-клеток,  ускоряя  дифференцировку Т-супрессоров.  Что  также может вести и к ингибированию антителообразования  плазмоцитами.Появились также сообщения,  что иммуннокомпетентные клетки  также  способны синтезировать нейроактивные вещества, в том числе катехоламины. Следовательно, логично выделить следующие звенья, включающиеся  в лимфозных органах после антигенного воздействия: нервные окончания  СО ВНС, апудоциты и собственно иммуннокомпетентные клетки.

Парасимпатический отдел вегетативной нервной системы и регуляция иммунного ответа.

Как в строме,  так и в паренхеме лимфоидных органов имеются нерв  ные окончания из ПО ВНС.

Известно, что ацетилхолин (нейромедиатор ПО ВНС) обладает способ  ностью как стимулировать,  так и подавлять пролиферацию  лимфоцитов,  причем влияние  медиатора  на данный процесс зависит от исходной ин  тенсивности метагениндуцированной пролиферации.

Была сформулирована концепция о возможном механизме влияния эндо  генного ацетилхолина на иммунный ответ.  В основе иммунностимулирующего влияния  нейромедиатора  может лежать его способность усиливать  продукцию интерлейкина-1 и,  возможно,  интерферона.  Так, известно,  что указанные  гуморальные факторы оказывают воздействие на пролиферацию и дифференцировку клеток В-звена иммунитета.  Они способствуют  образованию зрелых В-лимфоцитов из пре-В-элементов и тем самым могут  стимулировать гуморальный иммунный ответ. Имеются сведения, что гам  ма-интерферон может  стимулировать  дифференцировку  В-лимфоцитов на  поздних этапах и выполнять функции фактора  некроза  опухоли,  может  являться хелперным и диффенцировочным фактором, обладает антисупрес  сорным действием.Вместе с тем нельзя не учитывать возможность иммунносупрессивного  эффекта гамма-интерферона в отношении гуморального ответа,  в основе  которого может лежать антипролиферативное действие данного вещества.  По-видимому, вектор влияния гамма-интерферона определяется дозой используемого препарата и уровнем индукции эндогенного вещества, образующегося в процессе иммуногенеза.

Нейропептиды и регуляция иммунного ответа.

Большой интерес вызывают исследования роли нейропептидов в  регуляции иммунного ответа.  В последние годы были получены данные о вы  делении нейропептидов из гипофиза,  надпочечников, щитовидной железы  в кровь при стрессовых состояниях, а также из периферической нервной  системы в иннервируемые ткани,  в том числе лимфоидные; о продуцировании пептидов  клетками АПУД-системы,  в том числе лимфоидных орга  нов. Наличие рецепторов,  наряду со способностью самих иммуннокомпетентных клеток  продуцировать  нейропептиды,  создает вероятность их  участия в межклеточных кооператитивных процессах. По аналогии с данными о  влиянии гормонов и нейро медиаторов можно предположить,  что  нейропептиды воздействуют на иммунные клетки через специфические ре  цепторы при помощи циклических нуклеотидов.

Регуляция иммунного ответа адренокортикотропным гормоном.

АКТГ оказывает  влияние на функцию по крайней мере трех типов им  мунокомпетентных клеток: Т-, В-лимфоцитов и макрофагов.

Действие АКТГ  на иммунные клетки-мишени реализуется через С-концевой фрагмент молекулы. В отличие от супрессирующего влияния на антителообразование, АКТГ  усиливает  рост и дифференцировку В-клеток.  Множественность эффектов АКТГ на В-клетки  (подавление  антителопродукции и  усиление  пролиферативной активности) может быть связана с  характером действия АКТГ на В-лимфоциты различной стадии зрелости  и  с различиями  в экспрессии рецепторов для АКТГ на разных клетках-мишенях. Синтез АКТГ и эндорфинов иммунных клеток индуцируется  кортиколиберином.

Регуляция иммунного ответа тиротропином.

ТТГ является одним из первых гормонов гипофиза, иммуннорегулятор  ные свойства которого были хорошо изучены в системе in vivo.  Наиболее полно исследовано его влияние на развитие гуморального иммуните  та. В физиологических концентрациях ТТГ усиливает антителопродукцию,  к тимус-зависимому  антигену.  Для реализации эффекта ТТГ необходимо  присутствие Т-лимфоцитов,  т.е.  его  действие  опосредуется   через  Т-лимфоциты. Помимо клеток гипофиза,  ТТГ может синтезироваться  Т-лимфоцитами  периферической крови после их стимуляции метагеном st enterotoxin, а  также в присутствии тиролиберина.

Регуляция иммунного ответа соматотропином.

СТГ, продуцируемый гипофизом, является следующим после тиротропи  на гормоном,  иммуннорегуляторные свойства которого хорошо изучены в  системе invivo. При развитии Т-клеточного иммунодефицита СТГ стиму  лирует пролиферацию и дифференцировку Т-клеток-эффекторов.  Усиление  генерации цитотоксических Т-клеток под влиянием СТГ также наблюдается после предварительной обработки их инсулином.

Регуляция иммунного ответа аргинин-вазопрессином и окситоцином.Нейрогипофизарные гормоны АВП и окситоцин в очень низких концентрациях способны замещать функцию  интерлейкина-2.  Хелперный  сигнал  АВП реализуется  через N-концевой гексапептид молекулы,  где ведущую  роль играет фенилаланин в положении  3.  Ингибиторы  вазотонического  действия болкируют и его иммунологические эффекты.

В тимусе выявлен нейроэндокринный  пептидный  гормон  нейрофизин,  биологическая активность которого подобна окситоцину.

Регуляция иммунного ответа веществом p и соматостатином.

Пептиды периферической  нервной системы - вещество p и соматоста  тин, принимают участие в регуляции иммунологических функций и играют  важную роль в реакциях воспаления.

Обнаружено участие вещества p и соматостатина  в  развитии  реакции  гиперчувствительного немедленного типа.  Указанные эффекты этих пептидов связаны,  по-видимому,  с их участием в регуляции нецитотокси  ческой дегрануляции тучных клеток и базофилов.  Физиологические концентрации нейропептидов усиливают  секрецию  гистамина  тканевыми  и  циркулирующими тучными клетками. Кроме того, вещество p и сомастатин  оказывают моделирующее влияние на клетки,  включающиеся  в  развитие  реакций гиперчувствительности  замедленного типа и клеточный иммунитет.

N-концевой тетрапептидный  фрагмент  вещества p усиливает фагоцитарную активность макрофагов. Вещество p индуцирует продукцию лимфокинов и монокинов,  усиливает пролиферативную активность Т-клеток, а  соматостатин ее подавляет.  Известно,  что соматостатин и его  предшественники могут синтезироваться базофилами, а вещество p - эозинофилами.

Внесосудистые нервные волокна,  содержащие вещество p, образовали  тесные контакты с Т-лимфоцитами.

Регуляция иммунного ответа вазоактивным интестинальным  полипептидом.

ВИП модулирует миграцию лимфоцитов, подавляет пролиферативный ответ Т-лимфоцитов, стимулированных митогеном.

Регуляция иммунного ответа опиоидными пептидами.

Биологические эффекты опиоидов на иммунную систему строго дозоза  висимы, при различных дозах могут проявлять оппозитные эффекты.

Показано, что альфа-эндорфин,  лей- и мет-энкефалин подавляют антителопродукцию. Их  эффект  реализуется через аминогруппу,  так как  налоксон и бета-эндорфин блокируют супрессорную активность этих опиоидов, конкурируя  с  исследованными лигандами за специфические опиоидные рецепторы.Опиоидные пептиды  обладают  широким спектром иммуномодулирующего  действия. К настоящему времени известны следующие их эффекты:

1. Модулирующее влияние на хемотаксис моноцитов,  полиморфноядерных лейкоцитов и Т-клеток.

2. Регуляция  синтеза супероксидных анионов макрофагами и тимоцитами.

3. Влияние на тучные клетки.

4. Модулирующее влияние на развитие гуморального иммунного ответа.

5. Модулирующее влияние на пролиферацию Т-клеток-эффекторов.

6. Модулирующее влияние на активность  цитотоксических  клеток  и  ЕКК (естественных клеток-киллеров).

Биологически активные вещества головного мозга и регуляция иммунного ответа.

Имеется комплекс работ,  свидетельствующих  о  возможности  анти  генспецифической регуляции иммунного ответа при помощи РНК, выделен  ной из лимфоидных клеток.  Авторы описали также способность  "иммунной" РНК, выделенной из лимфоидных органов животных после их иммунизации различными антигенами индуцировать  образование  специфических  клеток памяти в организме.  Был задан вопрос о возможности регуляции  иммунитета при помощи ДНК и РНК головного мозга иммунизированных животных. В пользу такой возможности свидетельствуют также сведения об  аксоплазматическом транспорте. Доказана возможность транссинаптического перехода веществ,  участвующих в этом процессе в клетки-мишени.  Наличие аксоплазматического  транспорта  биологически  активных  веществ, возможность  транссинаптического  перехода,  по крайней мере,  части этих веществ в клетки-мишени (в том числе и лимфоидные ткани),  делают возможность  регуляции иммунитета при помощи ДНК и РНК голов  ного мозга более реальной. Гормональная регуляция иммунного ответа.

Как свидетельствуют современные данные, практически все популяции  клеток, участвующих в иммунных реакциях, снабжены помимо специфических рецепторов к факторам,  реализующим иммунный ответ, также рецепторами ко множеству неспецифических,  в частности, гормонам и нейромедиаторам, что  определяет  возможность  модулирующего влияния этих  агентов на функции иммунокомпетентных клеток.

Глюкокортикоидные гормоны и иммунологические процессы.

Большие фармакологические дозы глюкокортикоидных  гормонов,  особенно при длительном их применении, вызывают торможение гуморального  и клеточного иммунного ответа и активности отдельных  клеточных  пулов, участвующих в иммунологических реакциях.

Влияние глюкокортикоидов на реализацию гуморального иммунного ответа в определенных культуральных условиях может зависеть от соотношения Т- и В-клеток.Глюкокортикоиды способны  активировать  не  только вызванную присутствием антигена,  но и спонтанную  продукцию  иммуноглобулинов  в  клеточных культурах, причем этот эффект проявляется в широком диапазоне концентраций гормонов.

Важной стороной  действия больших доз глюкокортикоидных гормонов,  во многом определяющей их тормозящее влияние на гуморальный клеточный иммунный ответ,  является способность гормонов угнетать процессы  пролиферации, а их влияние на пролиферативные  процессы  зависит  от  способности подавлять продукцию интерлейкина-1 и интерлейкина-2. Известно, что ИЛ-1,  вырабатываемый стимулированными макрофагами и моноцитами, является фактором, индуцирующим продукцию Т-клетками ИЛ-2,  необходимого для нормального процесса клеточной пролиферации.

Глюкокортикоиды способны  ингибировать  продукцию  и других гуморальных факторов,  вырабатываемых активированными клетками  иммунной  системы. Так, показано снижение продукции лимфоцитами фактора, угнетающего миграцию лейкоцитов.Важно подчеркнуть, что ИЛ-1 и ИЛ-2, а также интерферон в витральных условиях обладают способностью предотвращать или отменять  угне  тающее действие глюкокортикоидов на функциональную активность клеток  иммунной системы.

Это свойство  представляет существенный интерес в связи с возможным использованием препаратов интерлейкинов в качестве агентов,  защищающих иммунную систему от часто встречающихся в клинической практике нежелательных последствий применения фармакологических доз глюкокортикоидных препаратов. Гормоны половых желез и функции иммунной системы.Гормоны репродуктивной  системы способны влиять на иммунологичес  кие функции. Это действие реализуется через специфические рецепторы,  существование которых  в лимфоидных клетках подтверждено прямыми радиохимическими методами.

Фармакологические дозы  эстрогенов и андрогенов вызывают снижение  массы тимуса, активности иммунокомпетентных клеток, подавляют прояв  ление гуморальных и клеточных иммунных реакций.Отсутствие четких корреляций между влиянием эстрогенов  на  гумо  ральный иммунный ответ и пролиферативные процессы не позволяет расс  матривать этот механизм как определяющий в эффектах влияния гормонов  на гуморальный иммунный ответ.  Довольно разноречивые результаты по  лучены в отношенни влияния андрогенов на иммунные процессы.

Гормоны щитовидной железы и паращитовидной желез и иммунологические процессы.

Гормоны щитовидной железы тироксин и трийодтиронин при экзогенном  введении существенно  изменяют  функциональную  активность  иммунной  системы и отдельных популяций иммунокомпетентных клеток. Их действие  реализуется через цитоплазматические и ядерные рецепторы.

Т оказывает стимулирующее влияние на фагоцитарную активность лейкоцитов, Т оказывает активирующее влияние на цитотоксические функции  лимфоцитов периферической крови человека.Возможно, что в механизмах влияния стимулирующего действия  тире  оидных гормонов  на  функции  иммунокомпетентных клеток может играть  роль их влияние на количество эпителиальных клеток тимуса.Введение в  организм  паратгормона приводит к снижению пролиферативной активности тимоцитов.

Гормоны поджелудочной железы и функции иммунной системы.

Инсулин обладает выраженными стимулирующими свойствами при введении животным с нарушениями иммунного ответа,  вызванного экспериментальным алаксоновым диабетом.

Нет полной  ясности в вопросе о функционировании рецепторного аппарата, обеспечивающего действие гормона на  иммунологические  функ  ции. Установлено, что покоящиеся лимфоциты лишены рецепторов к инсулину. Антигенная стимуляция приводит в  появлению  этих  рецептором,  что отражает процесс дифференцировки клетки и свидетельствует о при  обретении ею компетентности для ответа на стимулы, специфические для  этих рецепторов.

Важно заметить,  что инсулин при экзогенном многократном примене  нии выступает как антиген, вызывая выраженный гуморальный ответ, что  создает дополнительную проблему в оценке механизмов  их  влияния  на  иммунную систему.

Гормоны эпифиза и иммунный ответ.

Обнаружено существенное иммуностимулирующее влияние мелатонина на  иммунные процессы.  Он  стимулирует  образование  антителообразующих  клеток.

Введение гормона в организм полностью  восстанавливает  нарушение  иммунных реакций,  наблюдающихся после блокады функций эпифиза, вызванной сменой светового режима или  блокатором  бета-адренергических  рецепторов пропанолом. Поскольку блокаторопиоидных рецепторов налтрексон полностью отменяет стимулирующий эффект мелатонина при введе  нии in vivo, предполагается, что опиоидные пептиды могут вовлекаться  в реализацию влияния этого гормона на иммунную систему.

Гормоны гипофиза и функции иммунной системы.

Гормоны гипофиза представляют группу соединений пептидной  природы, чрезвычайно разнородную по биологическим свойствам. Это, с одной  стороны, гормоны, непосредственно реализующие свои специфические эффекты на метаболизм тканей (АКТГ,  СТГ,  вазопрессин,  окситоцин), с  другой стороны, реализующие свои специфические эффекты через гормоны  периферических эндокринных желез. Однако, как выяснено работами последних лет, тропные гормоны способны изменять активность метаболизма  и функции  различных  клеток,  в том числе клеток иммунной системы,  влияя не только через гормоны соответствующих периферических  эндокринных желез, но и прямо на эти клетки. Влияние гормонов гипофиза на  иммунную систему было рассмотрено выше в разделе "Нейропептиды и регуляция иммунного ответа".

Схема основных путей взаимодействия нейроэндокринной и иммунной систем в целостном организме.

Антиген вызывает активацию антиген-чувствительных клеточных  элементов, которые продуцируют множество биологически активных агентов,  в том числе цитокины,  биогеноамины,  гормоны, регуляторные пептиды.  Эти агенты,  с одной стороны, вызывают межклеточное взаимодействие в  иммунной системе (штриховые стрелки вниз),  с другой - вызывают стимуляцию функций  нейроэндокринной системы (штриховые стрелки вверх),  действуя прямо или опосредованно на центральные регулирующие  структуры ЦНС. Сходным образом могут действовать медиаторы, освобождаемые  эффекторными клетками.  Антиген,  по-видимому,  может   активировать  нервные структуры и другими путями, не связанными со стимуляцией им  мунокомпетентных клеток.  Вызванная антигеном активация  нейроэндокринных функций  (или введение экзогенных гормонов) через специфические рецепторы иммунокомпетентных клеток изменяет функции  как  анти  генчувствительных, так и эффекторных клеток (сплошные стрелки вниз).  Характер этих изменений - стимуляция (+) или торможение (-)  зависят  от природы гормонов (медиатора),  интенсивности гормонального сдвига  (или дозы экзогенного гормона) и характеристик клеток-мишеней.