Нейротропные вещества. Антихолинэстеразные вещества.

За 1 с. 1 молекула ацетилхолинэстеразы гидролизует 10,000 молекул ацетихолина.

Ферменты, гидролизирующие ацетилхолин:

-1. АХЭ, ацетилхолинэстераза (в синапсах)
-1. БХЭ, бутирилхолинэстеразы ( в плазме крови)

При недостаточности БХЭ некоторые лекарственные вещества действуют дольше (например, дитилин).

Принцип действия антихолинэстеразных веществ:

Блокада АХЭ→снижение количества гидролизуемого ацетилхолина→увеличение времени действия ацетилхолина.

Антихолинэстеразные вещества действуют на те же органы. Что и ацетилхолин:

• глаз
• ЖКТ
• бронхи
• нервно-мышечная передача
• сердечная деятельность
• мочевого пузыря (регуляция тонуса)

Классификация:

-1. по способности взаимодействовать с различными центрами АХЭ

·       анионный центр (эдрофоний)

·       эстеразный центр (ДФФ)

эдрофоний – ионная связь, непродолжительное действие (30-40 мин)

прозерин, физостигмин – оба центра, ионная и ковалентная связь, действие более длительно

ДФФ – ковалентная связь, полная инактивация данной молекулы АХЭ, его действие заканчивается, когда синтезируется новая молекула АХЭ

-1. по длительности лействия

·       короткого (эдрофоний)

·       среднего (прозерин)

·       длительного (ДФФ, армин)

-1. по принципу взаимодействия с АХЭ
• необратимого типа действия (армин, ДФФ), фосфакол
• обратимого типа действия

Физостигмина салицилат

(син. Eserinisalicylas, сод. в калабарских бобах)

Показания к применению:

-1. в офтальмология для лечения глаукомы

·       суживает зрачок

·       снижает внутриглазное давление

·       вызывает спазм аккомодации

-1. лечение атонии кишечника и мочевого пузыря

(связано с нарушением иннервации, частое осложнение после операции)

·       восстановление перистальтики кишечника

·       повышение тонуса

-1. декураризация

после курареподобных средства (блокируют Н-ХР концевых пластинок, вещества антидеполяризующего типа действия), например, после тубокурарина

-1. терапия некоторых форм аритмии

предупреждение некоторых форм тахиаритмии (эдрофоний блокирует атриовентрикулярную проводимость)

-1. лечение болезни Альцгеймера

полная потеря памяти и нарушение интеллекта: в 65 лет – страдает 5% населения, 95 лет – 90%, при этом заболевании снижается плотность Н-ХР в переднем мозге – базальных ядрах и снижается активность холинацетилтрансферазы в гиппокампе

·      улучшение состояния в начальной стадии

·      используют тактрим (избирательно – АХЭ головного мозга, меньше вызывает периферические эффекты)

Галантамина гидробромид

(син. Nivalinum)

Устраняет остаточные явления у перенесших полиомиелит.

Не используется для лечения глаукомы (вызывает конъюктивит).

Прозерин (син. Неостигмин)

Действует на периферические рецепторы.

Используется лечения тяжелой миастении (miasteniagravis – поражение Н-ХР скелетных мышц, что вызывает мышечную слабость, вплоть до птоза)

Армин

необратимый ингибитор АХЭ, фосфорорганическое соединение

ФОС (фосфорорганические соединения)

• ЛВ
• инсектициды
• фунгициды
• дихлофос
• хлорофос
• боевые отравляющие вещества
• зарин (липофильные, всасываются с кожи)
• заман (чрезвычайно активны)
• табун

Лечение отравлений ФОС:

1.      общие принципы

·       удаление яда с кожи и слизистой, промывание щелочными растворами

·       солевые слабительные, клизмы

·       диализ, гемосорбция

2.      частные принципы

использование реактиваторов АХЭ (РХЭ):

· дипироксим

содержит оксимные группировки

· изонитрозин

применяется для лечения поражений ЦНС (проникновение через ГЭБ)

Принцип действия:

ФОС связывается с эстеразными центрами АХЭ. РХЭ содержит катионную группу, которая связывается с анионным центром АХЭ, затем РХЭ освобождает АХЭ от ФОС. РХЭ действуют, если применяются быстро

Преимущественные эффекты антихолинэстеразных средств – на М-ХР, если они заблокированы (атропином) проявляется действие на Н-ХР

Н-холиномиметики:

1.      никотин=цитизин (0,15% цититон)

2.      лобелин

3.      никотин

Цититон.

Применение:

-1. асфиксия новорожденных
-1. резкая остановка дыхания, действие 1-2 мин.

-1. лечение варикозно расширенных вен

Никотин

Жидкий алкалоид, содержащийся в листьях табака, с мгновенным эффектом на ЦНС (через 7с от вдыхания)

Влияние на Н-ХР различных локализаций:

Малые дозы – стимуляция

Большие дозы – угнетение, блокировка

(действует на вегетативные ганглии, каротидный синус, концевые мышечные пластинки, ЦНС, хромаффинные клетки надпочечников)

Фармакологические эффекты зависят от суммации эффектов на центральные и периферические Н-ХР.

ЧСС: повышение (снижение активности вагуса, активация надпочечников)

АД: повышение

Моторика кишечника повышается.

Секреция слюнных и бронхиальных желез меняется незначительно.

Используется для облегчения отвыкания от курения.

Холиноблокаторы (ЛВ, угнетают холинэргические синапсы) 

а) ЛВ, угнетающие М- и Н-ХР	б) ЛВ, угнетающие М-ХР	в)ЛВ, угнетающие Н-ХР
		1. ганглиоблокаторы (HN)	2. курареподобные средства (HM)
·циклодол	·  атропин ·  скополамин ·  метацин ·  ипратропия бромид ·  пирензепин ·  тровентол ·  платифиллин ·  спазмолитин ·  апрофен ·  арпенол ·  фубромеган ·  тропикамид	·  бензогексоний ·  пирилен ·  гигроний	·                                                                                            тубокурарина гидрохлорид ·дитилин

Циклодол.

Применяется для лечения паркинсонизма (недостаточность дофамина в базальных ядрах головного мозга).

Для паркинсонизма характерны:

-1. тремор
-1. ригидость
-1. акинезия

Паркинсонизм еще называют "дрожательный паралич".

Атропина сульфат.

Его эффекты противоположны АХ (устраняет эффекты АХ)

• сердце (повышение ЧСС, АВ проводимости)
• способствует желчеотделению (расслабление гладких мышц протоков)
• снижает тонус и перистальтику ЖКТ
• снижает тонус мочевого пузыря
• расширяет зрачок
• снижает секрецию потовых желез, что вызывает повышение температуры
• ЦНС стимулирует.