Диффузные заболевания соединительной ткани

Диффузные заболевания соединительной ткани (син.: коллагенозы, коллагеновые болезни) — групповое понятие, объединяющее несколько заболеваний, при которых отмечается диффузное поражение соединительной ткани и сосудов. В 1942 году Клемперер (P. Klemperer) предложил называть диффузной коллагеновой болезнью заболевания, которые анатомически характеризуются  генерализованной альтерацией (повреждением) внеклеточных компонентов соединительной ткани, в первую очередь колллагеновых волокон и входящего в их состав белка коллагена. В эту группу входят системная красная волчанка, системные склеродермии, дерматомиозит, узелковый периартрит.

В развитии коллагенозов ориентировочно выделяют три основных периода:

1. Морфологический период — был связан с интенсивным изучением патогистологии, в частности фиброиноидные изменения коллагеновых волокон, которое наблюдалось при этом.
2. Клинический период — был связан с интенсивным изучением проявлений этих болезней.
3. Иммунологический период.

Красная волчанка (lupus erytematodes), или рубцующий пенфигоид.Удельный вес этого заболевания занимает 1% среди всех дерматозов. Чаще всего встречается в странах с холодным и влажным климатом, чаще среди блондинов и бледнокожих людей, у которых повышена чувствительность к солнцу, чаще у молодых женщин и  девушек, чаще в 20-40 лет. У молодых женщин и девушек это заболевание встречается чаще потому, что у них состояние гиперэкстрогенэмии. А тогда, когда много экстрогенов элиминация (или удаление) иммуных комплексов, которые образуются при данном заболеваниии замедляется, отсюда и большая вероятность возникновения различных аутоиммуных заболеваний.

Этиология . Высказанная более чем сто лет назад туберкулезная, сифилитическая этиологии, представляют сейчас больше исторический интерес. В настоящее время часть исследователей допускают роль стрептококкового агента, но большинство склоняется к вирусной этиологии(вирус РНК-типа), хотя окончательно еще ничего не выяснено. Развитие болезни связывается с поражением клеточного звена иммунитета, поражаются Т-лимфоциты, и прежде всего Т-супрессоры, их становится мало. Одновременно с этим повышается активность В-лимфоцитов, что приводит к выроботке аутоантител самого широкого спектра действия. Образуются аутоантитела практически ко всем структурам организма: антинуклеарные (к ядрам клеток), к ДНК, к микросомам, лизосомам, митохондриям и т. д. Наиболее патогенетически значимы аутоантитела к нативной ДНК. Эти антитела соеденяются с нативной ДНК, образуя иммуный комплекс, активируется комплемент, запускается вся цепь иммунологических реакций, и эти иммуные комплексы откладываются на базальных мембранах различных внутренних органов, в том числе и кожи (воспаление®повреждение®повышается активность лизоцима®происходит выброс биологически активных веществ®происходит воспаление практически всех органов и тканей).

Провоцирующие факторы: инсоляция, беременность и аборты, роды, начало менструаций у девочек (т. е. гиперэкстрогенэмии), различные инфекции, лекарственные препараты, поствакцинальная реакция.

 Предраспологающие факторы: наличие системной красной волчанки у ближайщих родственников. Доказана семейно-генетическая предрасположенность ассоциации системной красной волчанки с антигенами гистосовместимости.

Классификация. До настоящего времени единой классификации нет. Каждый ученый считает, что предлогаемая им классификация наиболее рациональна.

I.       Хроническая форма (или дискоидная).

II.       Промежуточные формы (названы так потому, что они чаще трансформируются в системную красную волчанку):

• Дессиминированная форма.
• Центробежная эритема Биетта.
• Глубокая форма Капоши-Ирганга.

III.       Системная красная волчанка.

Дискоидная форма — наиболее частая клиническая разновидность. Поражает чаще всего кожу лица, чаще в виде бабочки (спинка этой “бабочки” находится на носу, а “крылья” на щеках). Кроме этого поражается лоб, брови, ушные раковины, красная кайма губ, слизистая полости рта, волосистая часть головы. Течение хроническое, лабораторные данные имеют небольшое отклонение от нормы. Диагноз дискоидной красной волчанки строится на трех симптомах:

1. Эритема.
2. Фолликулярный гиперкератоз.
3. Рубцовая атрофия.

Соответсвенно этим симптомам выделяют три стадии течения этого заболевания:

1. Эритематозная стадия. На указанных выше местах появляются первичные элементы, которые представляют собой отечные пятна, округлой формы, с четкими очертаниями, розово-красного цвета, которые постепенно увеличиваются в размерах и уплотняются.
2. Инфильтративно-гиперкератотическая . Центр бляшки покрывается плотносидящими, очень жесткими сероватыми чешуйками. Поскабливание ногтем по этому очагу, или проведение шпателем для больного неприятно, болезнено, что получило название симптом Бинье-Мещерского, также как и снятие чешуек (не путать с симптомом Бинье при разноцветном лишае). Если чешуйку насильственно удалить, то на обратной стороне наблюдается феномен гиперкератотического наслоения в виде конуса, напоминающий дамский каблучок, за сет фолликулярного гиперкератоза. Если снять много чешуек, то обнажится поверхность очага, которая будет напоминать лимонную или апельсиновую корку — симптом Хачатуряна.
3. Рубцовая атрофия. Центр бляшки начинает рассасываться, кожа истончается, легко собирается в складку. На волосистой части головы рубцовая атрофия развивается очень быстро с необратимым исчезновением волосяных фолликулов.

Таким образом, в свормировавшемся очаге выделяем три зоны:

1. Центральная часть — рубцовая атрофия.
2. Средняя — инфильтративно-гиперкератотическая.
3. Периферия — эритематозная часть.

Есть еще признаки, которые очень часто встречаются, но не всегда, в отличие от вышеперечисленных. Поверхность очага представляет собой дольно пестрое явление за счет телеангиоэктазий, точечных геморрагий и участков пойкилодермий (“кожа леопарда” — участки гипер- и депигментаций). Объективно больных беспокоит легкий зуд и чувство стягивания, но обычно ощущения минимальны. Очень характерна следующая гистологическая картина:

• Фолликулярный гиперкератоз — феномен “дамского каблучка”.
• Атрофия мальпигиевого слоя (первые три слоя это мальпигиевы) эпидермиса.
• Вакуольная дегенерация в клетках базального слоя (базальных эпидермицитов).
• Мощный лимфоцитарный инфильтрат вокруг придатков кожи (волос, сальных и потовых желез).
• Отек сосочкового слоя дермы, расширение капиляров, крупных сосудов, отек их.

Промежуточные формы:

1. Дессиминированая ( у 12-22 % больных). Похоже на дискоидную форму, только очаги меньше по размерам, но их численность больше.
2. Центробежная эритема Биетта (у 5-11% больных). Это форма была описана Биетом в 1828 году. Но здесь нет фолликулярного гиперкератоза, нет атрофии. Эта эритема может распологаться на лице в виде бабочки, но здесь нет плотносидящих чешуек, гипертрофии и т. д. Эта форма быстро поддается лечению, но часто рецедивирует. Так как новые очаги могут появлятся на новых местах эту эритему иногда называют мигрирующей эритемой.
3. Глубокая форма Капоши-Ирганга. Встречается редко. Один или несколько узлов, кожа либо не изменена, либо застойно-синюшнего цвета. Чаще локализуется в области лица, плеч, ягодиц. Существует очень долго, возможна кальцификация очага и после регресирования глубокая атрофия. Причем часто имеются очаги дискоидной красной волчанки.

Системная красная волчанка. Встречается у 3-6% больных красной волчанкой. Очень тяжелое полисиндромное заболевание. Изменение кожи очень полиморфно (могут появлятся волдыри, узелки или папуры, пятна). Нет типичной локализации, высыпания могут возникать где угодно.

Вопрос дифференциальной диагностики между системной красной волчанкой и очаговой очень сложный. Американская дерматологическая ассоциация разработала ряд критериев для своевременной диагностики системной красной волчанки:

1. Эритема на лице в виде “бабочки”.
2. Типичная дискоидная волчанка.
3. Синдром Рейно — вазоспастическое расстройство артериального кровоснабжения кистей и стоп.
4. Аллопеция (выпадение волос на голове).
5. Повышенная фотосенсибилизация.
6. Изъязвления в полости рта и носоглотки.
7. Артрит без деформации суставов.
8. LE-клетки (от lupus erytematodes) — клетки красной волчанки (больше 5-10).
9. Ложноположительная реакция Васермана (реакция положительна, но сифилиса нет).
10. Белок в моче — протеинурия (более 3,5 г в сутки).
11. Цилиндрурия.
12. Плевриты, перикардиты.
13. Психоз и судороги.
14. Панцитопения (почти всех клеток форменных элементов становится мало).

Лабораторные потверждения:

1. Общий анализ крови — повышенная СОЭ, панцитопения, обнаружение LE-клеток. Схема образовани LE-клеток: был обнаружен антиядерный фактор Казирикаря, который представляет собой макроглобулин, который воздействует на ядро лейкоцита. При этом ядро лейкоцита начинает увеличиваться, гомогенизироваться и деструктуризироваться, Теряет свою хроматиновую структуру. Лейкоцит разрушается и его ядро выходит в окружающие ткани. В мазке оно будет обозначаться как гемотоксилиновое тельце. Затем к этому ядру подходят новые лейкоциты. Это образование будет называться розетка. Каждый из этих лейкоцитов начинает фагоцитировать остатки ядра, таким образом лейкоцит, который поглотил деструктуризированное ядро и имеет кроме своего собственного ядра разрушенное и называется LE-клеткойили клеткой красной волчанки. Диагностически значимо обнаружение не менее 5 клеток на 1000 лейкоцитов.
2. Биохимический анализ крови — Наблюдается гиперпротеинэмия и диспротеинэмия соотношения глобулиновых фракций, избыток макроглобулинов, в частности фракции гамма-глобулинов. Биохимические признаки воспаления: появляется С-реактивный белок, повышается содержание сиаловых кислот, фибрина и серомукоидов.
3. Иммунограмма — мало Т-супрессоров, много Т-лимфоцитов. Если используется радиоиммунологический метод иссдедования то выявляются антитела к нативному ДНК и антинуклеарный фактор Ig G.
4. Серологическое исследование крови — положительная реакция Васермана.

Лечениекрасной волчанки:

1. Санация очагов фокальной инфекции.
2. Защита кожи от избытка инсоляции. Это основное условие успешного лечения, иначе любая терапия не даст результатов.
3. Антималярийные препараты наиболее эффективны. Были предложены в 1940 году академиком Пракапчуком. Как оказалось, они влияют не только на возбудителя малярии, но и оказывают хороший эффект и при красной волчанке. Это хингамин, делагил, резохин, хлорофин и английский прпарат плаквенил. По 1 таблетке 3 раза в день, затем переходят на меньшую дозу по 2 раза в день. Курс 80-100 таблеток. Положительный эффект этих препаратов при красной волчанке связан с тем, что они оказывают фотодесенсибилизирующие действи и стимулируют выроботку эндогенных кортикостероиодов. Препараты токсичны, поэтому необходим обязательный контроль общего анализа крови, так как они могут вызывать лейкопению; обязательный контроль за печенью и органами зрения, так как нередко развиваются ретинопатии. Очень хороший венгерский препарат пресоцил ., который в своем составе содержит делагил, преднизолон и аспирин.

4)   Витамины.Они назначаются чтобы улучшить переносимость, повысить эффективность третьей группы препаратов, т. е. антималярийных:

• Никотиновая кислота (витамин В₃). Фотозащитное действие, усиливает выроботку эндогенных кортикостероидов, улучшает переносимость третьей группы препаратов. Дается в таблетках, или внутримышечно в виде растворов.
• Рибофлавин (витамин В₂). Улучшает переносимость третьей группы препаратов, назначается в таблетках не менее чем на месяц.
• Пантотеновая кислота (витаминВ₅). Назначается в растворах и таблетках. Усиливает выроботку эндогенных кортикостероидов, также улучшает переносимость вышеперечисленных препаратов.
• Витамин В₆ — для предупреждения непереносимости антималярийных препаратов.
• Цианкобаламин или витамин В₁₂ — оказывает фотогипосенсибилизирующие действие.
• Фолиевая кислота.
• Витамин С или аскорбиновая кислота, которая является здесь антиоксидантом, участвующей в сиснтезе коллагена и выроботке кортикостероидов. Кроме того, антималярийные препараты создаю дефицит витамина С.
• Витамин Е и витамин А, “лучше в виде аэвита”. Сильное противовоспалительное действие, и стабилизация клеточных мембран. Это важно, так как идет отложение иммунокомплексов опыскает в цель иммунологических реаций.

5)    Противовирусная терапия. Интерферрон, индометацин. У больных красной волчанкой имеются антитела обнаруженные к простогландинам. А индометацин тормозит выроботку простоглондинов.

6)    Иммуномодуляторы. Левомизол (декариес) повышает количество Т-супрессоров, так как их мало, и все то что активирует клеточное звено иммунитета.

7)    При присоеденении вторичной инфекции, очень осторожно можно применить антибиотики. Тетрациклины и фторхинолоны не назначать, т. к. они повышают чувствительность кожи к солнцу. Противопоказаны сульфаниламиды, особенно стрептомицин, поскольку они утяжеляют течение, влоть до перехода до перехода в системную форму.

8)    Цитостатики в тяжелых случаях.

9)    Наружное лечение носит вспомогательный характер, поэтому можно применить кортикостероидные мази фторакор, тосинолар и т. д. При дискоидной форме производится обкалывание очагов либо эмульсией, либо делагилом.

Склеродермии

Это системные заболевания в основе которого лежит прогресирующая дезорганизация соединительной ткани, в частности коллагена. Врачи очень давно пытались разгадать сущность этого заболевания, найти средство для его лечения. В 1817 году Алибек впервые, Гентрак впервые ввел этот термин в 1847 году. Единого мнения на этиологию и сущность и взаимосвязь очаговой формы склеродермии с системной до настоящего времени не существует,хотя большинство ученых предпологает, что это различные звенья одного и того же процесса. В настоящее время, согласно международной классификации выделяют системную и ограниченую формы склеродермии.

В ограниченной склеродермии выделяют следующие формы:

1. Бляшечная.
2. Линейная.
3. Поверхностная или пятнистая, или болезнь “белых пятен” или белый лишай Сунбурша.

Этиология К сожалению до настоящего времени этиология этого заболевания неизвестна. Хотя в последнее время появились работы, в которых выдвигается теория об инфекционной этиологии, в частности появились работы, свидетельствующие о том, что обнаружены и предпологают роль спирохет Барелля-Вундофера.

Патогенез Среди огромного множества теорий патогенеза, наиболее распространеными являются следующие:

1. Деффект фибробластов, неполноценные фибробласты продуцируют неполноценный коллаген.
2. Аутоиммунная теория. В результате дефекта иммуной системы происходит выроботка аутоантител против РНК, против коллагена, иммуных комплексов и т. д.
3. Болезнь кровеносных сосудов. Повреждение эндотелия сосудов цитотоксическими лимфоцитами ® адгезия и агрегация тромбоцитов ® активация коагуляции ® высвобождение медиаторов воспаления ® повышение проницаемости сосудистой стенки ® плазматическое пропитывание, в результате чего на ней откладывается фибрин, отсюда спазм сосудов и отсюда болезнь кровеносных сосудов. Женщины болеют в 3 раза чаще мужчин.

КлиникаБляшечная форма . Появляется ограниченное пятно розово-красного цвета, с синюшным оттенком. Проходит три стадии:

1. Отек , кожа в стадии отека напоминает консистенцию теста, отечна. По периферии синеватый ободок, который характеризует то обстоятельство, что заболевание находится в прогрессирующей стадии.
2. Уплотнения. Кожа из отека переходит в стадию деревянистой плотности. Она плотно прилегает соответственно к подлежащим тканям, не собирается в складку, становится восковидно-желтой. Рисунок кожи сглаживается, отсуствуют волосы, пото и салоотделение на этом участке. Ослаблена чувствительность кожи. Больно беспокоят легкие парастезии. Сиреневое кольцо еще сохраняется.
3. Атрофия . Сиреневое кольцо исчезает. Уплотнение рассасывается и больному нужно сказать, что пятно не исчезнет.

Линейная склеродермия. Наиболее часто линейные склеродермии протекают в трех основных вариантах:

1. Она может протекать в виде полос вдоль конечности по ходу нервов, сосудов.
2. Кольцевидная склеродермия которая может локализоваться вокруг предплечий, голени, пальцев кистей и стоп, вокруг полового члена.
3. По типу “удара сабли”. Идет от волоситой части головы, через нос и вдоль подбородка.

Поверхностная склеродермия . Чаще болеют женщины. Появляются мелкие, в диаметре 0,5 см белоснежно белого цвета пятна на коже груди, спины, над и под лопаточной областью. По периферии иногда цианотичная карма, которая напоминает этот венчик.

Лечение Лечение преследует несколько целей. Поскольку имеется дефект фибробластов надо их по возможноти “заставить” продуцировать доброкачественный коллаген, обеспечить хорошее функционировнаие иммуной системы, и поскольку это болезнь кровеносных сосудов, надо постараться их расширить. Итак, лечение необходимо проводить следущими препаратами:

• Антибиотики.Их можно назначать в период прогрессирования, и рекомендуется назначать только два вида антибиотиков: пенициллин по 300 тыс 4 раза в день на курс от 10 до 30 млн ЕД. Второй — фузидин натрия по 0,5 четыре  раза в день три дня, а потом 1-2 недели по 0,5 два раза в день. Пенициллин обладает способностью расширять кровенсные сосуды, во вторых пенициллин во время своего распада образует одним из промежуточных продуктов пеницилламин, который является продуктом обмена соединительной ткани.
• Биогенные стимуляторы. Фибс, алоэ, стекловидное тело, плазмоз.
• Пенициламин или купринил. Используется при распространенных и системных склеродермиях. Он подавляет избыточный синтез коллагена, ведет к торможению склерозирующих процессов, оказывает противовоспалительное действие в системе соединительной ткани.Его единственный недостаток — его дорогая цена.
• Ферментные препараты. Так как у больных имеется резкое снижение активности гиалуронидазы, которая является своеобразным “разжижитель”, применяют препараты гиалуронидазы. Это лидаза, которая вводится внутримышечно и подкожно, однако эти уколы очень болезнены, и больные часто не выдерживают. Поэтому врачи рекомендуют ультрафонофарез лидазы. Можно использовать оронидазу местно (порошок насыпаем на салфетку, предварительно смоченную физраствором и используем  в виде апликаций). Можно использовать протеолитические ферменты (трипсин, химотрипсин), колоть их надо внутримышечно.
• Препараты которые укрепляют и расширяют сосудистую стенку. Они благоприятно влияют на микроциркуляцию. Это никотиновая кислота, андеколин, производные никотиновой кислоты: ксантинола никотинат, никошпан, тианикол, колфлавин и т. д.
• Витамины.В₂, В₅, В₆, В₁₂, Е, А. Витамин В₁₅прекрасно расширяет сосуды, улучшает микроциркуляцию, однако имеет один недостаток — его нужно вводить per rectum.
• Аналог Дихромони также улучшает микроциркуляцию. Имеет интересную особенность. В месте укола чувство тепла сохраняется в течение 10 часов после его инъекции.
• Кортикостероиды. Их можно назначать в небольших количествах и только в начальной стадии.
• Блокаторы кальциевых каналов. Они оказались эффективными потому, что при склеродермиях имеет место избыток кальция в клетках. Это коринфар и нифедипин.
• Бальнео и физиотерапия.Все то, что каким-либо образом расширяет кровеносные сосуды в очаге, улучшает микроциркуляцию, нагнетает кислород к тканям и т. д. Это:
• Ультразвук.
• Электрофарез и фонофарез лидазы, йодистого калия, ихтиола.
• Апликации парафина, которые вызывают приток крови к тканям, лечебные грязи.
• Оксигенотерапия — гипербарическая оксигенация.
• Все виды ванн: сероводородные, йодобромные и т. д.
• Наружно мази, которые улучшают трофику кожи: актовегил (Австрия), солкосерил (Югославия).
• Димексид, предварительно разбавив 1:4 с водой. В чистом виде применять нельзя, так как он вызывает раздражения.